阿尔兹海默症新进展：利用血液诊断AD
时间：2022-09-09 作者：非小号医药
阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease，AD）是常见的神经退行性疾病，并且患病的人群也在一直增长。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。当出现这些症状时，一般病情已十分严重。所以如果能通过简单的检测方法能在疾病的早期就能作出诊断，对预防和治疗阿尔茨海默症将大有帮助。
2022年8月4日，来自美国著名出版社Wiley旗下的国际杂志《Alzheimer's & Dementia》（最新影响因子16.655）上线了一篇名为“Testing the link between isoaspartate and Alzheimer's disease etiology”的开放性文章（Open Access），通讯作者是来自瑞典Karolinska学院医学生物化学和生物物理学系的Roman A. Zubarev教授。Zubarev教授团队利用蛋白质组学和其它先进的分子生物学工具发现了一种能通过血液分析从而诊断阿尔兹海默病的新方法。可以为预防和治疗早期阿尔茨海默症带来新的启示。
Zubarev教授团队的研究是源自异天冬氨酸（isoAsp，Isoaspartate），这是一种由于自发脱酰胺（Deamidation）作用而在蛋白质中形成的破坏性氨基酸残基。其中脱酰胺是指蛋白中氨的损失，这是蛋白质衰老的主要表现之一。异天冬氨酸（isoAsp）会破坏蛋白质结构，使其易于聚集。随着脱酰胺基产物的积累，蛋白质分子就会失去其结构、功能和溶解度并开始聚集。
Zubarev教授团队在文章中提到了异天冬氨酸（IsoAsp）的形成和阿尔茨海默症（AD）的最新isoAsp假说，可以通过下图1来进行说明：（图1A）异天冬氨酸（IsoAsp）是通过天门冬酰胺（Asn）的脱酰胺化或天冬氨酸（Asp）残基的异构化通过琥珀酰亚胺中间体形成，并通过L-异天冬氨酰甲基转移酶（PIMT）酶将其“修复”，该酶使用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体将isoAsp甲基化，将其转化为S-腺苷高半胱氨酸（SAH）。甲基化isoAsp自发地失去一个甲醇分子，变成正常的L-天冬氨酸（L-Asp）（在≤25%的情况下）或再次变为异天冬氨酸（IsoAsp）。（图1B）阿尔茨海默症（AD）的最新isoAsp假说：脑中产生的β淀粉样蛋白（Aβ）肽和磷酸化tau（p-tau）蛋白通过血脑屏障被清除，并由人血清白蛋白（HSA）携带到肾脏和肝脏。在肝脏中修复自发脱酰胺的人血清白蛋白（HSA）；修复失败导致人血清白蛋白（HSA）聚集，失去结合β淀粉样蛋白（Aβ）肽和磷酸化tau（p-tau）的能力。抗异天冬氨酸（IsoAsp）抗体（Ab）去除脱酰胺人血清白蛋白（HSA），新合成的人血清白蛋白（HSA）分子恢复体内平衡。由于修复不足和脱酰胺化人血清白蛋白（HSA）的清除减少，β淀粉样蛋白（Aβ）肽和磷酸化tau（p-tau）的清除减少导致它们在脑中积累，形成Aβ寡聚体，最终形成斑块以及神经原纤维缠结，导致阿尔茨海默症（AD）。详细请见下图1：
图1. 异天冬氨酸（IsoAsp）的形成和AD的最新isoAsp假说。图片来源：Alzheimer's & Dementia (2022). DOI: 10.1002/alz.12735
基于以上的异天冬氨酸（IsoAsp）的形成和AD的最新isoAsp假说。Zubarev教授团队通过对人血清白蛋白（HSA）中isoAsp分析的新方法，加强了isoAsp和阿尔茨海默症（AD）之间的联系，其中HSA是血液中最丰富的血液蛋白，也是淀粉样蛋白β（Aβ）和磷酸化tau（p-tau）的主要载体。Zubarev教授团队发现与对照组相比，AD血液中抗isoAsp抗体量减少（P < 0.0001），HSA中isoAsp水平升高（P < 0.001），HSA聚集体增多（P < 0.0001），游离Aβ水平升高（P < 0.01）。因此，通过检测血液内HSA中的isoAsp水平和其它的指标，或许能对AD作出诊断。
此外，Zubarev教授团队还发现脱酰胺显著降低了HSA与Aβ和p-tau结合的能力（P < 0.05）。以上的结果表明在AD中存在清除Aβ和p-tau的瓶颈，导致Aβ和p-tau在大脑中的浓度增加并促进它们在那里的聚集。
尽管对AD的研究充满的波折，今年甚至爆出了关于Aβ机制文章涉嫌造假，但是各国的科学家和学者还在不断努力探索，全力寻找预防和治疗AD的正确之路。Zubarev教授团队的工作，无疑对检测诊断AD的工作提供的启示。如果能用简单的检测手段能准确的在早期筛查出AD，无疑对该疾病治疗和防止病情恶化是非常有帮助的。
参考资料：
[1]Jijing Wang, Cong Guo, Zhaowei Meng,et al. Testing the link between isoaspartate and Alzheimer's disease etiology, Alzheimer's & Dementia (2022). DOI: 10.1002/alz.12735. 网址链接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12735
[2]生物谷：Alzhe & Demen：科学家开发出一种利用血液分析来诊断阿尔兹海默病的新方法。网址链接：https://news.bioon.com/article/64a2e3588207.html
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