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作为一种重要的治疗2型糖尿病的药物α-糖苷酶抑制剂，阿卡波糖（Acarbose）由拜耳公司开发，自1996年以来一直在市场上销售（商品名为“拜唐苹”），主要通过抑制人类分解复杂碳水化合物的α-糖苷酶来帮助控制机体的血糖水平。这种独特的机制非常适用于以碳水化合物（如面食）为主食的中国人群，因此阿卡波糖在中国的2型糖尿病的销售额是很可观的。在国家的第二次集采中，拜耳公司报价是5.42元（规格50 mg/30片），折算单片价格为0.1807元，比规定的最高有效申报价（0.8353元/片）还低了近80%。这也极大方便了高血糖和糖尿病人群。

阿卡波糖来自土壤中的细菌，但直到现在它的生物合成途径还不为人所知。根据国际糖尿病联合会的统计，2型糖尿病影响着全球近5亿成年人。

阿卡波糖来自游动放线菌（Actinoplanes）和几种其他的土壤细菌菌株。阿卡波糖是放线菌株的产物，不同于普通的化学药品，阿卡波糖是由生物工程发酵合成。正因如此在生产过程中对原料及工艺的要求较高。尽管生物合成的工艺已经非常成熟，生产的阿卡波糖可满足日益增加的高血糖和糖尿病人群的需要，但直到现在阿卡波糖的生物合成途径还不为人所知，它在自然界的合成过程还没有系统清楚的研究。

2022年6月15日，著名期刊Nature旗下的《Nature Communications》（2022年最近的影响因子17.694）上线了一篇名为“Complete biosesynthetic pathway to the antidiabetic drug acarbose”，全面揭示了阿卡波糖在自然界中的完整生物合成途径。通讯作者是来自美国俄勒冈州立大学的Taifo Mahmud。这篇文章为通过生物技术改进阿卡波糖的生产提供了重要的支持。

研究人员认为阿卡波糖（Acarbose，1）的化学结构由假糖（C7-环醇）和麦芽糖组成，假糖通过C-N键连接到氨基脱氧己糖上。目前已有研究提出并验证了阿卡波糖中C7-环醇的生物合成过程（即图1b中紫色箭头部分）。阿卡波糖的C7-环醇单元源自2-epi-5-epi–valiolone（EEV，4），经由紫色箭头路径中多步酶催化反应，最终生成valienol 7-phosphate（V7P，12），但V7P（12）之后的下游合成过程仍未可知。之前也有报道，有研究团队基于Actinoplanes sp. SE50/110的阿卡波糖生物合成基因簇的分析，进一步推测了阿卡波糖的生物合成过程（图1b中蓝色箭头），但没有生化证据支持该推测。因此，Taifo Mahmud研究团队对阿卡波糖的最后的生物合成过程展开了详细的研究，阐明了阿卡波糖生物合成的未知步骤，并提出了完整的生物合成途径。

 图1. 放线菌Actinoplanes sp. SE50/110中的阿卡波糖生物合成过程图。a：Actinoplanes sp.SE50/110中的阿卡波糖生物合成基因簇。b：阿卡波糖生物合成途径。紫色粗箭头表示在本研究之前已明确的生化步骤（蓝色背景色）。蓝色和红色箭头表示先前提出的合成路径。黑色粗箭头显示了本研究中阐明的合成途径（黄色背景色）。图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-022-31232-4。

已有研究表明化合物valienol 7-phosphate（V7P，12）是阿卡波糖生物合成的中间体之一。Mahmud团队猜测化合物V7P（12）会被磷酸化为V1,7PP（13）或经磷酸葡萄糖变位酶的作用直接转化为valienol 1-phosphate（V1P，15）。最终，确定了表明AcbU是能有效地将V7P（12）转化为V1,7PP（13）的酶，V7P（12）是AcbU产生V1,7PP（13）的首选底物，V1P（15）不是AcbU的底物，不过Mahmud团队发现另一种酶AcbJ有效催化化合物V7P（12）和V1,7PP（13）去磷酸化。稳态动力学研究表明，AcbJ通过将V1,7PP（13）去磷酸化为V1P（15）参与了阿卡波糖生物合成途径，并且AcbJ选择性地使C-7磷酸基团去磷酸化，而不使C-1磷酸基团去磷酸化。

接下来，Mahmud团队在Streptomyces lividans TK24中表达假定的核苷酸转移酶AcbR。体外酶反应证实AcbR能够有效地将V1P（15）转换为nucleoside diphosphate-valienol（NDP-V，16），且GTP是最优的底物，UTP次之。因此V1P（15）是最可能的AcbR底物，并且C-7的去磷酸化先于C-1的核苷酸化。

随后，Mahmud团队验证了两个推定的糖基转移酶AcbI和AcbS的功能。他们将AcbI与dTDP-4-amino-4,6-dideoxyglucose（19）和麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖或麦芽五糖一起孵育。LC-MS结果表明AcbI能够催化19和麦芽糖之间的偶联产生4-aminoDGG（17）。在通过重组AcbS的孵育确实产生了阿卡波糖（Acarbose，1）。AcbS是催化形成非糖苷CN键的途径中唯一的假糖基转移酶（PsGT）。最终，Mahmud团队重构了从V1P（15）合成阿卡波糖（Acarbose，1）的途径，成功得到了阿卡波糖。如图1b所示（黄色背景色）。

总结：Mahmud团队通过生物信息学分析和体外酶反应，证实了阿卡波糖的完整生物合成途径：假糖（C7-环醇）片段和麦芽糖片段最终在假糖基转移酶AcbS的催化作用下通过非糖苷C-N键连接形成阿卡波糖。这不仅揭示了这种高价值药物是如何在自然界中制造的，而且还为进一步改进阿卡波糖的工业生产奠定了基础。

参考资料：Takeshi Tsunoda, Arash Samadi, Sachin Burade, Taifo Mahmud. Complete biosesynthetic pathway to the antidiabetic drug acarbose. Nature Communications., 2022, 13, 3455. doi: 10.1038/s41467-022-31232-4. 链接网址：https://doi.org/10.1038/s41467-022-31232-4

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