TCR细胞疗法：攻坚实体瘤的治疗新思路
时间：2022-07-01 作者：非小号医药
通过筛选和鉴定能够特异性结合靶点抗原的TCR序列，将其导入患者的T细胞中进行改造。然后医生再将改造后的T细胞回输至患者体内，使其特异性地识别和杀伤表达抗原的肿瘤细胞，达到治疗目的。我们将以上疗法称为TCR（T cell receptor ,TCR）细胞疗法。
1、与CAR-T细胞疗法对比
TCR分子结构不同于CAR，其由结合到抗原肽-MHC配体的α链和β链、CD3复合体的信号亚单位以及CD3ζ同源二聚体组成。除CD3ζ外，所有亚单位均具有细胞外免疫球蛋白结构域。因此相较于CAR-T细胞疗法，TCR疗法具有适用范围广、渗透性好、杀伤性强以及安全性优等优势。
表1 TCR- T疗法与CAR- T疗法对比
图1 TCR 与CAR结构对比
适用范围广：由于MHC可以呈递肿瘤内部分子，因此TCR-T可以识别细胞内部抗原，比CAR-T的适用范围更广；
渗透性好：相比CAR-T，TCR-T更容易向实体瘤内部渗透，而CAR-T通常在肿瘤外部附着，不易向内部渗透；
杀伤性强：TCR结构中含有更多的共刺激分子序列（ITAMs）以及对抗原的依赖性更小，因此具有低MHC亲和力的TCR就可以有效激活T细胞，产生杀伤作用；
安全性优：TCR是完全人源化的结构，因此不易引起机体发生免疫排斥。而CAR引入的是经基因工程设计、改造的结构，因此容易发生细胞因子释放综合征，缩短CAR-T细胞在体内的存活时间。
表2 TCR与CAR结构细节对比
2 、TCR细胞疗法面临的挑战
技术壁垒高：TCR细胞疗法的靶点选择、亲和力优化以及后续的工艺开发都非常困难；
肿瘤易逃逸：TCR-T的活化依赖MHC-I类分子将肿瘤抗原呈递给TCR-T，因此细胞活化过程比CAR-T困难，此外TCR-T细胞发出信号的速度慢。以上两点使肿瘤细胞容易发生逃逸。
适用人群有限：由于人群中MHC的多样性，而TCR-T对肿瘤细胞的靶向杀伤需要MHC分子，因此TCR-T疗法无法像CAR-T疗法一样研发出通用型TCR-T，这点限制了TCR-T的使用。
3 、TCR- T疗法的靶点及适应症
目前TCR-T疗法主要用于治疗黑色素瘤。
表3 TCR- T疗法的靶点及适应症
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